*仅供医学专业人士阅读参考

掌握这些方法，诊断罕见病并不难。

Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性性疾病，全世界新生儿发病率约1/3000，其临床表现各异，给诊断带来极大挑战[1]。丛状神经纤维瘤（PN）是NF1的常见临床表现之一，可出现于30%~60%的NF1患者，通常在患儿出生时或出生后不久即可出现，儿童期及青春期生长最快，瘤体广泛生长导致多系统受累，并发多种疾病[1,2]。

近期一例来自江西省儿童医院的2岁10月的NF1患儿自出生后相继出现牛奶咖啡斑、发作、左侧眼睑下垂，MRI显示左侧眼眶占位，结合影像学及基因检测结果最终诊断为NF1。本例患者的症状演变过程及诊断经历或能为儿童NF1的早期识别与鉴别诊断提供一点临床参考。

病例介绍

患儿男，2岁10个月。因“发现咖啡牛奶斑2年余，左侧眼睑下垂1年”入院。

现病史：患儿出生即发现咖啡牛奶斑，逐渐增多，3月龄（2022.2.4）因“间断性发热伴右侧眼睑眨动1周，精神差伴纳差2天”入院，视频脑电图监测到数次右侧起始局灶性发作，考虑“癫痫”后予以左乙拉西坦后症状缓解。出院1月后再次出现痉挛发作，脑电图出现高度失律，先后加用氨基烯酸、促肾上腺皮质激素（ACTH）后抽搐缓解，后抗癫痫方案逐步调整至“口服强的松（6粒qw）、氨基烯酸（0.375 bid）、左乙拉西坦（3ml bid）”，随后近两年半时间内癫痫未再发作。近1年开始出现左侧眼睑下垂，渐加重，无明显晨轻暮重。

既往史、个人史、家族史：G1P1，足月顺产，自幼发育落后，语言发育迟缓。母亲及外婆可见咖啡牛奶斑。

查体：体温：36. 3℃，脉搏：106次／分，呼吸：20次／分，血压：102/57mmHg，体重17Kg，头围52.7cm，身高100.3cm，双侧虹膜可见多处（右侧8个，左侧5个）黄褐色结节（Lisch结节），全身可见多处咖啡牛奶斑，最大一处位于左侧枕部10cmx9cm，双侧腋窝及腹股沟可见雀斑，腹部可见2处色素脱失斑（贫血痣）。左侧眼睑下垂覆盖眼球1/3，眼球稍隆起，心肺可。余查体未见明显异常。

图1 从左到右依次为：最大处咖啡牛奶斑、褶皱雀斑、贫血痣、左眼睑下垂

检查结果：检验结果示凝血功能：活化部分凝血活酶时间37.8↑（25.1-36.5），甲功八项：游离三碘甲状原氨酸 4.57↑（2.305-4.492），余血常规、肝肾功能电解质、血氨、25羟维生素D未见异常。

完善头部CT示右侧背侧丘脑片状密度增高，左颞枕骨、右顶骨及双侧后顶部颅骨局部缺损。MRI可见双侧基底节区、丘脑及双侧小脑半球、双侧眼眶内及周围软组织异常信号（图2），2个月后复查眼眶MRI平扫+增强示病灶呈T1等信号，T2稍高信号，T2压脂信号稍高，增强后可见稍强化（图3），颈胸腰椎、四肢、纵隔及腹盆腔平扫MRI平扫未见明显异常。

图2 2024年9月24日头颅MRI示双侧基底节区、丘脑及双侧小脑半球异常信号

图3 2024年11月7日眼眶MRI平扫+增强示双侧眼眶内及周围软组织异常信号

心脏彩超示房室瓣轻微反流，腹部彩超示腹部稍胀气，余无异常；心电图、脑电图未见异常。

小儿发育筛查报告示大运动发育、精细动作适应性、语言能力、个人-社会发育水平有不同程度滞后（图4）。

图4 患儿智力及发育检查结果

基因检测提示NF1致病性杂合突变。

图5 患儿基因检测结果

诊断结果：结合患儿临床表现、影像学结果及基因检测结果，最终诊断为：（1）神经纤维瘤病；（2）眶周丛状神经纤维瘤（双侧）；（3）颅内不明原因亮点（双侧基底节区、丘脑及双侧小脑半球）；（4）右侧丘脑钙化；（5）骨质缺损（枕骨及顶骨）；（6）婴儿痉挛症；（7）全面发育迟滞。

病例讨论

本病例描述了一例例2岁10月男性患儿自出生时即出现全身多发咖啡牛奶斑，最大处直径超过5mm，腋窝及腹股沟出现雀斑，双侧可见2个及以上Lisch结节，颅骨可见缺损，MRI可见颅内、眼眶多发异常信号，符合神经纤维瘤病改变，伴有癫痫、贫血痣、左侧眼睑下垂、全身发育迟缓，结合基因检测结果，患者NF1诊断明确。

2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组提出的NF1修正诊断标准[3]：

NF1患者临床特征的出现时间与严重程度因人而异[3]，掌握疾病自然史有助于早期识别NF1。但目前NF1的临床诊断标准多基于临床表现，对部分年龄较小的儿童患者敏感性较低，因此除了详细的病史采集和体格检查外，还需要通过影像学和基因检测进一步确诊NF1，必要时可进行病理组织学检测。本例患儿以右侧癫痫局灶性发作为突出临床表现，NF1患者的癫痫患病率为4%~14%，局灶性伴或不伴双侧强直阵挛性癫痫发作是最常见的癫痫发作类型，约半数发作被认为是由结构性病因导致，主要包括肿瘤、内侧颞叶硬化、皮层发育异常等，NF1的癫痫发作多数容易控制，存在肿瘤等结构性病因的患者通常对外科治疗反应良好，仍有约26%患者可发展为耐药性癫痫[1,4,5]。

图6 NF1疾病自然史[3]

从上述自然史可以看到，NF1患者出生时或出生后不久即可出现PN，其临床表现因位置、大小、累及的神经和年龄而异，当患者出现疼痛、畸形或功能障碍时应考虑PN的存在。影像学检查在诊断和评估PN时起着至关重要的作用，MRI同时具有良好的空间分辨率和组织分辨率，是诊断和评估PN首选的影像学检查[2]。最新指南还建议，患者（≥2 岁）在首次确诊NF1时进行全身MRI筛查，以确定PN瘤体的数量、大小和解剖结构，并针对性地进行随访，关注PN生长状况[2]。在MRI检查之外，当高度可疑患者为NF1时可进行基因检测，同时明确基因变异也可以为日后的疾病管理提供指导作用。本例患儿作为先证者，其同胞患病风险较正常人增高，患者后代也有可能出现严重的NF1相关临床表现，因此有必要进行严密监测与评估以尽早干预。

本例患儿近1年来开始出现左眼睑下垂，MRI检测后可见双侧眼眶周围软组织及眼眶内见较大短条状等T1稍高T2信号，伴轻微强化，符合PN特点。此类好发于眼部、眼睑、眼眶和眼眶周围等组织的丛状神经纤维瘤统称为眼眶-眶周型丛状神经纤维瘤（OPPN），发生于不到10%的NF1儿童中，首发症状通常在5岁前，常见的症状和体征包括上睑下垂、眼睑肿胀、眼球突出、眼眶异位、斜视和视力下降[6,7]。OPPN患者可应用高分辨率MRI平扫和增强序列来评估眼眶、面部、海绵窦等周围组织来确定诊断及评估其侵袭程度。针对OPPN，手术仍是主要治疗方法，但手术通常极具挑战性，且由于肿瘤的血供和无包裹性，导致其与周围软组织融合，发生并发症和复发的风险高，目前已有针对3~18岁伴有症状且无法手术的PN的靶向治疗药物，因此对于本例患儿，可在充分评估当前与远期获益和风险的情况下，谨慎选择手术或药物治疗方案。

除癫痫与OPPN外，本例患儿还伴有全面发育迟缓，NF1对患儿生长发育进程的影响较为常见，约有1/3 NF1患者的身高低于遗传靶身高，患儿可能出现青春期身高生长速度下降，男性比女性更明显，这可能与以下因素有关: ①合并OPG等中枢神经系统肿瘤导致中枢性性早熟，使骨骺过早闭合; ②原发性或获得性生长激素缺乏症 (GHD) ; ③脊柱侧凸等骨骼畸形; ④对注意力缺陷多动障碍的患者使用盐酸哌甲酯治疗等。对于存在发育迟缓的NF1患儿，应全面排查病因并尽早干预，例如采用化疗或手术方式治疗OPG，目前正在进行多个采用靶向药物治疗OPG和低级别胶质瘤的临床试验，疗效和安全性有待进一步确定；对于合并GHD的NF1患者，可试用注射用重组人生长激素（rhGH）治疗并密切监测相关不良反应，尤其是肿瘤发生风险[1]。

专家述评

NF1患者除神经纤维瘤外，往往存在多系统受累，包括并发多种良、恶性肿瘤，骨骼发育异常，心脑血管疾病，认知和心理异常等，因此多学科诊治势在必行。本例患儿早期以癫痫发作为突出临床表现，伴有生长发育落后，结合明显的皮肤及眼部特征，最终得以确诊为NF1，因此NF1相关的各科室临床医生有必要在掌握NF1疾病自然史的基础上加强对于这种罕见病的“警惕”，通过MRI、基因检测等手段尽早确诊疾病并进行积极干预。

在治疗与全程管理方面，需根据患儿个体情况制定分层方案。除了需要积极应对癫痫及生长发育迟缓外，治疗NF1这一原发病是改善长期预后的关键，需结合患儿病灶生长速度、病情严重程度合理选择治疗方案。由于8%~13%NF1的PN有发展为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的风险[2]，严重危害患者健康，本例患儿合并PN，PN早期肿瘤小，无明显临床压迫症状，易误诊漏诊，多数PN早期可不给予治疗，但特殊部位肿瘤，例如眼眶PN，如果早期识别、早期治疗，可避免严重失明等并发症。因此NF1患者一旦确诊后，应尽早完善全身检查，每年定期随访，检查其瘤体、临床症状、神经系统功能等方面的变化，在患儿生长过程中，根据年龄、瘤体所致的继发症状、瘤体生长速度等，选择治疗方案及随访频率，进而对患者进行更好的分级管理及瘤体监测。

专家简介

谢基华教授

江西省儿童医院南昌医学院附属儿童医院神经内科，副主任医师

江西省抗癫痫协会常务委员

江西省整合医学会神经外科分会小儿神经外科专业委员会常务委员

江西省整合医学学会睡眠医学分会委员

江西省免疫学会神经免疫分会委员

江西省中西医协同治未病学会理事

中国抗癫痫协会会员

江西省儿童医院规范化培训国家级考官

临床和科研方向：儿童癫痫、神经免疫性疾病、神经皮肤综合征（神经纤维瘤、结节性硬化）等。

调研问题

参考文献：

[1] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组．Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023版）[J]. 罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[2] 中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组.丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识(2025版)[J].中华医学杂志, 2025, 105(05):331-345.

[3] 王智超,李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志, 2021, 35(11):1384-1395.

[4] Bernardo P, Cinalli G, Santoro C. Epilepsy in NF1: a systematic review of the literature[J]. Childs Nerv Syst, 2020,36(10):2333-2350.

[5] Sorrentino U, Bellonzi S, Mozzato C, et al. Epilepsy in NF1: Epidemiologic, Genetic, and Clinical Features. A Monocentric Retrospective Study in a Cohort of 784 Patients[J]. Cancers (Basel), 2021,13(24).

[6] 钟民衎, 崔锡炜, 顾斌, 等. Ⅰ型神经纤维瘤病相关眼眶-眶周型丛状神经纤维瘤的临床治疗进展[J]. 组织工程与重建外科, 2022,18(02):179-182.

[7] Kinori M, Hodgson N, Zeid J L. Ophthalmic manifestations in neurofibromatosis type 1[J]. Surv Ophthalmol, 2018,63(4):518-533.

本文审稿专家：谢基华教授

审批编码：CN-157197 有效期：2026-4-20

仅供医疗卫生专业人士参考。此材料为谢基华教授的个人经验分享，未经作者授权不得使用本材料。本材料由阿斯利康支持提供。

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。